MADRID, España, 19 de diciembre.- Dos investigaciones de los Institutos Gladstone, en EE.UU. pueden abrir la puerta a un nueva forma de tratar la infección producida por el VIH. Los trabajos, que se publican en Nature y Science, han descubierto cómo mueren las células inmunes durante la infección por el VIH, una información que puede resultar fundamental para identificar nuevos fármacos que bloqueen la infección que puede causar SIDA.

En concreto, los científicos de los Institutos Gladstone han identificado la "cadena exacta de eventos moleculares que se producen el cuerpo humano que provoca la muerte de la mayoría de las células T CD4 del sistema inmune y, por ello, facilita la infección por el virus del SIDA". Pero además, han identificado un fármaco antiinflamatorio existente que, en los análisis de laboratorio, "bloquea la muerte de las células del sistema inmune". Tal es el entusiasmo de los investigadores que ya han diseñado un ensayo clínico de fase 2 para determinar si dicho fármaco, o un medicamento similar, pueda impedir que las personas infectadas por el VIH progresen a SIDA. Es decir, tener un tipo de tratamiento totalmente diferente a los existentes.

En el estudio que publica Science se desvela que durante una infección causada por el VIH, una proteína conocida como IFI16 detecta fragmentos de ADN del VIH en las células inmunes abortivas infectadas, Esto, explica Warren Greene, director del estudio, desencadena la activación de la enzima humana caspasa-1 y conduce a la piroptosis , una forma apoptosis o muerte celular altamente inflamatoria. Y tal y como se explica en el trabajo de Nature, este ciclo repetitivo de infección abortiva, muerte celular, inflamación y reclutamiento de nuevas células T CD4 para la "zona caliente" de la infección, en última instancia, destruye el sistema inmunológico y causa SIDA. El artículo de Nature, también dirigido por Greene, describe además las pruebas de laboratorio en las que el antiinflamatorio inhibe la caspasa- 1, evitando así piroptosis y rompiendo así el ciclo de muerte celular y inflamación.

Dos en uno

"Greene ha hecho dos descubrimientos importantes: primero mostrar cómo la propia respuesta inmune del cuerpo ante el VIH causa la muerte de células T CD4 a través de una vía de señales que produce inflamación y, en segundo lugar, al identificar el sensor de ADN del huésped que detecta el ADN viral y desencadena esta respuesta de muerte" señala dijo Robert F. Siliciano, de la Universidad Johns Hopkins e investigador del Instituto Médico Howard Hughes. "Este doble descubrimiento –añade- no sólo pone en valor a la ciencia básica, sino que ha sido capaz de identificar una nueva terapia potencial capaz de bloquear la progresión de la enfermedad y mejorar los resultados de los actuales medicamentos antirretrovirales".

La investigación llega en un momento crítico, ya que la llamada "fatiga del SIDA" hace que muchas personas crean que el VIH y el SIDA está resuelto. Pero los número no dicen eso: sólo en el 2012 se infectaron 2.3 millones de personas en el mundo, según estimaciones de ONUSIDA, con lo que hay cerca de 35.3 millones de personas viviendo con el virus del SIDA. Y no hay que olvidar que los medicamentos antirretrovirales (ARV) pueden prevenir que la infección por el VIH cause sida, "pero no curan el SIDA".

El nuevo descubrimiento de Gladstone se basa en una investigación previa, también dirigida por Greene, publicada en Cell en el 2010, explica José Alcamí, del Instituto de Salud Carlos III. Este estudio mostró cómo el VIH intenta, pero falla, infectar productivamente la mayor parte de las células T CD4 del sistema inmune y, en un esfuerzo por proteger el cuerpo contra la propagación del virus, estas células inmunes luego cometen un suicidio celular, que lleva al colapso del sistema inmunológico y el SIDA.

A raíz de esa investigación, los científicos de Gladstone empezaron a buscar formas de prevenir dicho proceso, estudiando exactamente cómo se inicia la respuesta suicida. En el trabajo en el laboratorio con bazo humano y tejido de las amígdalas, así como tejido de los ganglios linfáticos de pacientes infectados por el VIH, encontraron que estas supuestas infecciones fallidas dejan fragmentos de ADN del VIH en las células del sistema inmune y que se produce la piroptosis cuando las células inmunes liberan señales inflamatorias que atraen aún a más células para repetir el ciclo de muerte. "Nuestro estudios han investigado e identificado cómo las células T CD4 mueren", señala el Gilad Doitsh, autor principal del artículo que publica Nature. Porque, pese a los 30 años de investigación sobre el VIH, "esta clave del proceso del VIH y el SIDA seguía siendo un punto muy oscuro".

Para Alcamí, lo que es nuevo en este trabajo es que describe que los linfocitos no mueren por apoptosis, "sino por piroptosis". La diferencia, explica, "es por una parte la vía metabólica (caspasa 3 se activa como el elemento central de la apoptosis y la piroptosis se produce por activación de IL1 por 1aspasa 1). Por otra, la apoptosis es un proceso de muerte ‘limpia’ en el sentido de que la célula rompe su ADN y no se liberan al exterior mediadores inflamatorios o productos tóxicos de la propia célula, mientras que la activación de caspasa 1 libera interleucina 1 al exterior de la célula, con lo que se inicia el daño inflamatorio". El experto español reconoce que Greene explica así dos fenómenos de una tacada: "La muerte por piroptosis de linfocitos no activados y aparentemente no infectados y la inducción de un estado inflamatorio que lleva al agotamiento inmune y daño vascular".

Una vez que los científicos descubrieron cómo las células T CD4 mueren, comenzaron a investigar la forma en que el cuerpo siente los fragmentos de ADN del VIH en primer lugar, antes de alertar a la enzima caspasa-1 para que ponga en marcha una respuesta inmune en las células T CD4. Para identificar el llamado sensor de ADN, encontraron una manera de manipular genéticamente las células CD4 T en el bazo y el tejido de las amígdalas. Al hacerlo, descubrieron que reduciendo la actividad de una proteína conocida como IFI16 se inhibe la piroptosis, explica Zhiyuan Yang, otro de los autores. "Se identificó IFI16 como el sensor de ADN que luego envía señales a caspasa-1 y desencadena piroptosis", dice Kathryn M. Monroe. "No podemos bloquear un proceso hasta que entendamos todos sus pasos, por lo que este descubrimiento es fundamental para buscar formas de inhibir la propia respuesta destructiva del cuerpo al VIH. Tenemos grandes esperanzas para el próximo ensayo clínico", explica.

Ensayo en fase II

El ensayo de fase II, que pondrá a prueba la capacidad de un antiinflamatorio existente para bloquear la inflamación y piroptosis en personas infectadas por el VIH, servirá para validar una variedad de ventajas que se espera que tenga esta terapia. Por ejemplo, es probable que el fármaco evite la rápida aparición de resistencia a los medicamentos que a menudo afecta al uso de los antirretrovirales (ARV). El antiinflamatorio, señalan, también puede ser una terapia de puente para los millones de individuos que no tienen acceso a los antirretrovirales, además de reducir la inflamación persistente en las personas infectadas por el VIH que ya están en ARV. Muchos sospechan que esta inflamación conduce el inicio temprano de las condiciones relacionadas con el envejecimiento, como la demencia y la enfermedad cardiovascular por lo que, al reducir la inflamación, el medicamento también podría impedir la expansión de un reservorio del virus latente que se esconde en el cuerpo donde se frustra la cura del VIH/SIDA.

No cabe duda, dice Alcamí, que el trabajo es importante porque aporta una dimensión terapéutica ya que presenta datos con un fármaco antiepileptico que está en fase 2. Ahora bien, hay algunos puntos que hay que matizar, apunta. «En primer lugar utilizan un sistema que utiliza es algo artificial, aunque a su favor hay que decir que a posteriori observa activación de caspasa 1 en ganglios in vivo, lo que es importante; además, casi todo el trabajo está hecho con virus X4 -excepto un paciente con un virus R5- y sabemos que los virus X4 inducen una serie de reacciones celulares que no hacen los virus R5». Es decir, dice, "habría que demostrar que los virus R5 producen el mismo fenómeno, lo que es probable ya que no hay nada en contra pero al ser la variante más importante debería confirmarse".

Y por último, respecto al tratamiento, "es cierto que el fármaco aparentemente es muy poco tóxico, pero habría que probarlo en pacientes infectados con VIH y también habría que que ver si esta vía está activa en pacientes en tratamiento anterroviral eficaz. Es posible que no lo esté, si lo estuviera sería un marcador de replicación persistente y el paciente probablemente se beneficiaría de un tratamiento que bloqueara la piroptosis y la inflamación consiguiente". (Agencias)